Детство и ранняя молодость Василия прошли в тревогах и испытаниях. Далеко не сразу он был провозглашен наследником своего отца, поскольку у Ивана III был старший сын от первого брака - Иван Молодой. Но в 1490 году Иван Молодой умер. Иван III должен был решать, кому завещать престол - сыну Василию или внуку Дмитрию Ивановичу. Большинство бояр поддерживало Дмитрия и его мать Елену Стефановну. Софью Палеолог в Москве не любили, на ее сторону встали только дети бояр и дьяки. Дьяк Федор Стромилов известил Василия, что отец хочет пожаловать великим княжением Дмитрия, и вместе с Афанасием Яропкиным, Поярком и другими детьми боярскими начал советовать молодому князю выехать из Москвы, захватить казну в Вологде и на Белоозере и погубить Дмитрия. Главные заговорщики набрали себе и других соумышленников и привели их тайно к крестному целованию. Но заговор был открыт в декабре 1497 года. Иван III велел держать сына на его же дворе под стражей, а приверженцев его казнить. Шестерых казнили на Москве-реке, многих других детей боярских бросили в тюрьмы. В то же время великий князь рассердился и на жену свою за то, что к ней приходили ворожеи с зельем; этих лихих баб отыскали и утопили в Москве-реке ночью, после чего Иван стал остерегаться жены.

4 февраля 1498 года он венчал в Успенском соборе Дмитрия-"внука" на великое княжение. Но торжество бояр не было продолжительным. В 1499 году опала настигла две знатнейшие боярские семьи - князей Патрикеевых и князей Ряполовских. Летописи не говорят, в чем состояли их крамолы, но нет сомнений, что причину надо искать в их действиях против Софьи и ее сына. После казни Ряполовских Иван III начал, повыражению летописцев, нерадеть о внуке и объявил сына Василия великим князем Новгорода и Пскова. 11 апреля 1502 года он положил опалу на Дмитрия и его мать Елену, посадил их под стражу и не велел называть Дмитрия великим князем, а 14 апреля пожаловал Василия, благословил и посадил на великое княжение Владимирское, Московское и всея Руси самодержцем.

Следующей заботой Ивана III было найти для Василия достойную супругу. Он поручил своей дочери Елене, бывшей замужем за великим князем Литовским, разузнать, у каких государей будут дочери на выданье. Но старания его на этот счет остались безуспешны, равно как и поиски женихов и невест в Дании и Германии. Иван принужден был уже в последний год своей жизни женить Василия на Соломонии Сабуровой, выбранной из 1500 девиц, представленных для этого ко двору. Отец Соломонии, Юрий, не был даже боярином.

Став великим князем, Василий шел во всем по пути, указанном его родителем. От отца же он наследовал страсть к строительству. В августе 1506 года умер литовский великий князь Александр. Враждебные отношения между двумя государствами после этого возобновились. Василий принял к себе литовского мятежника князя Михайла Глинского. Только в 1508 году заключен был мир, по которому король отказался от всех отчин, принадлежавших князьям, перешедшим при Иване III под власть Москвы. Обезопасив себя со стороны Литвы, Василий решил покончить с независимостью Пскова. В 1509 году он поехал в Новгород и приказал прибыть к себе псковскому наместнику Ивану Михайловичу Ряпне-Оболенскому и псковичам, чтобы он мог разобрать их взаимные жалобы. В 1510 году на праздник Крещения он выслушал обе стороны и нашел, что псковские посадники наместника не слушались, и было ему от псковичей много обид и насилий. Также Василий обвинил псковичей в том, что они государево имя презирали и не проявляли к нему должных почестей. За это великий князь наложил опалу на наместников и велел их схватить. Тогда посадники и другие псковичи, признав свою вину, били Василию челом, чтоб он пожаловал свою отчину Псков и устроил ее как ему Бог известил. Василий велел сказать: "Вечу в Пскове не быть, а быть в Пскове двум наместникам". Псковичи, собрав вече, стали думать, выступить ли против государя и за переться ли в городе. Наконец решили покориться. 13 января сняли они вечевой колокол и со слезами отправили в Новгород. 24 января Василий приехал в Псков и устроил здесь все по своему усмотрению. 300 самых знатных семей, бросив все свое добро, должны были переселиться в Москву. Деревни выведенных псковских бояр были отданы московским.

От псковских дел Василий вернулся к литовским. В 1512 году началась война. Главной целью ее был Смоленск. 19 декабря Василий выступил в поход с братьями Юрием и Дмитрием. Шесть недель он осаждал Смоленск, но безуспешно, и вернулся в Москву в марте 1513 года. 14 июня Василий вторично выступил в поход, сам остановился в Боровске, а к Смоленску отправил воевод. Они разбили наместника Юрия Сологуба и осадили город. Узнав об этом, Василий сам приехал в лагерь под Смоленск, но и на этот раз осада была неудачной: то, что москвичи разрушали днем, смоляне заделывали ночью. Удовлетворившись опустошением окрестностей, Василий велел отступить и возвратился в Москву в ноябре. 8 июля 1514 года он выступил в третий раз к Смоленску с братьями Юрием и Семеном. 29 июля началась осада. Артиллерией руководил пушкарь Стефан. Огонь русских пушек наносил смолянам страшный урон. В тот же день Сологуб с духовенством вышел к Василию и согласился сдать город. 31 июля смоляне присягнули великому князю, и 1 августа Василий торжественно вступил в город. Пока он устраивал здесь дела, воеводы взяли Мстиславль, Кричев и Дубровны. Радость при московском дворе была необычайная, поскольку присоединение Смоленска оставалось заветной мечтой еще Ивана III. Неудовлетворен был один Глинский, хитроумию которого польские летописи главным образом и приписывают успех третьего похода. Он надеялся, что Василий даст ему Смоленск в удел, но ошибся в ожиданиях. Тогда Глинский завел тайные сношения с королем Сигизмундом. Очень скоро его разоблачили и в оковах отправили в Москву. Некоторое время спустя русское войско под командованием Ивана Челядинова потерпело тяжелое поражение от литовцев под Оршею, но литовцы не смогли после этого взять Смоленск и таким образом не воспользовались своей победой.

Тем временем собирание русских земель шло своим чередом. В 1517 году Василий вызвал в Москву рязанского князя Ивана Ивановича и велел схватить его. После этого Рязань была присоединена к Москве. Сразу вслед за тем присоединили Стародубское княжество, а в 1523 году - Новгород-Северское. Князь Новгород-Северский Василий Иванович Шемякин, подобно рязанскому князю, был вызван в Москву и заключен в темницу.

Хотя война с Литвой фактически не велась, мир заключен не был. Союзник Сигизмунда крымский хан Магмет-Гирей в 1521 году совершил набег на Москву. Московское войско, разбитое на Оке, бежало, и татары подступили к стенам самой столицы. Василий, не дожидаясь их, уехал в Волоколамск собирать полки. Магмет-Гирей не был, однако, расположен брать город. Опустошив землю и захватив несколько сот тысяч пленников, он ушел обратно в степь. В 1522 году опять ждали крымцев, и Василий с большим войском сам караулил на Оке. Хан не пришел, но его нашествия нужно было постоянно опасаться. Поэтому Василий сделался более сговорчивым в переговорах с Литвой. В том же году заключено было перемирие, по которому Смоленск остался за Москвой.

Итак, государственные дела потихоньку образовывались, но будущность русского престола оставалась неясной. Василию было уже 46 лет, но он еще не имел наследников: великая княгиня Соломония была бесплодной. Тщетно употребляла она все средства, которые приписывались ей знахарями и знахарками того времени, - детей не было, исчезла и любовь мужа. Василий с плачем говорил боярам: "Кому по мне царствовать на Русской земле и во всех городах моих и пределах? Братьям передать? Но они и своих уделов устроить не умеют". На этот вопрос послышался ответ между боярами: "Государь, князь великий! Неплодную смоковницу посекают и изметают из винограда". Так думали бояре, но первый голос принадлежал митрополиту Даниилу, который одобрил развод. Неожиданное сопротивление Василий встретил со стороны инока Вассиана Косого, бывшего князя Патрикеева, и известного Максима Грека. Несмотря, однако, на это сопротивление, в ноябре 1525 года был объявлен развод великого князя с Соломонией, которую постригли под именем Софьи в Рождественском девичьем монастыре, а потом отослали в Суздальский Покровский монастырь. Так как на это дело смотрели с разных точек зрения, то неудивительно, что до нас дошли о нем противоречивые известия: в одних говорится, что развод и пострижение последовали согласно желаниям самой Соломонии, даже по ее просьбе и настоянию; в других, наоборот, пострижение ее представляется делом насильственным; распустили даже слухи, что вскоре после пострижения у Соломонии родился сын Георгий. В январе следующего 1526 года Василий женился на Елене, дочери умершего князя Василия Львовича Глинского, родной племяннице знаменитого князя Михаила. Новая супруга Василия во многом отличалась от тогдашних русских женщин. Елена усвоила от отца и дяди иноземные понятия и обычаи и, вероятно, пленила великого князя. Желание понравиться ей было так велико, что, как говорят, Василий III даже обрил для нее свою бороду, что, по тогдашним понятиям, было несовместимо не только с народными обычаями, но и с православием. Великая княгиня все более и более овладевала своим супругом; но время проходило, а желанная цель Василия - иметь наследника - не достигалась. Возникло опасение, что и Елена останется так же бесплодна, как и Соломония. Великий князь вместе с женой совершал путешествия по разным русским монастырям. Во всех русских церквях молились о чадородии Василия - ничего не помогало. Прошло четыре года с половиной, пока наконец царственная чета не прибегла в молитвах к преподобному Пафнутию Боровскому. Тогда только Елена сделалась беременной. Радость великого князя не имела пределов. Наконец 25 августа 1530 года Елена родила первенца Ивана, а через год и несколько месяцев - другого сына, Юрия.

Но едва старшему, Ивану, минуло три года, как Василий серьезно занемог. Когда он ехал от Троицкого монастыря в Волок Дамский, на левом бедре, на сгибе, у него показалась багровая болячка размером с булавочную головку. После этого великий князь начал быстро изнемогать и приехал в Волоколамск уже без сил. Врачи принялись лечить Василия, но ничего не помогало. Из болячки вытекало гною больше таза, вышел и стержень, после чего великому князю стало легче. С Волока он по ехал в Иосифе-Волоколамский монастырь. Но облегчение было недолгим. В конце ноября Василий совсем без сил приехал в подмосковное село Воробьеве. Лекарь Глинского Николай, осмотрев больного, сказал, что осталось уповать только на Бога. Василий понял, что смерть близка, написал завещание, благословил своего сына Ивана на великое княжение и скончался 3 декабря. Погребен в Москве, в Архангельском соборе.